Darmstadt, 25. Januar 2013 – Merck hat heute den Start einer weltweiten Phase-III-Studie namens MAESTRO (TH-302 in the treatment of MetastAtic or unrESectable pancreaTic adenocaRcinOma) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von TH-302 bekannt gegeben. Das Unternehmen will diesen in der Forschung befindlichen Wirkstoff, der auf Hypoxie gerichtet ist, in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) prüfen. Die Studie wird im Rahmen der globalen Lizenz- und Entwicklungsvereinbarung zu TH-302 zwischen Merck und Treshold Pharmaceuticals Inc. durchgeführt. Diese Vereinbarung sieht eine Option für Threshold auf gemeinsame Vermarktung in den USA vor.

Bei MAESTRO handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, internationale, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III zu TH-302 in Kombination mit Gemcitabin im Vergleich zu Placebo plus Gemcitabin, die 660 Patienten einschließen soll. Als primärer Wirksamkeitsendpunkt ist das Gesamtüberleben (OS) definiert. Zu den sekundären Endpunkten zählen Wirksamkeit gemessen als progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), Gesamtansprechrate und Tumorkontrollrate sowie die Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Biomarkern. Die Studie wird in Abstimmung mit der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) im Rahmen eines „Special Protocol Assessments“ (SPA) durchgeführt. In diesem Protokollbewertungsverfahren unterzieht die FDA eine klinische Studie, die vorrangig als Grundlage für einen Wirksamkeitsanspruch innerhalb eines Antrags auf Marktzulassung herangezogen werden soll, einer speziellen Überprüfung. Die FDA hat schriftlich bestätigt, dass der Aufbau und die geplante Auswertung dieser Studie zur Unterstützung eines Zulassungsantrags geeignet und zulässig sein könnte. Die endgültige Entscheidung über eine Zulassung erfolgt jedoch erst nach vollständiger Überprüfung des Zulassungsantrags seitens der FDA auf Grundlage der gesamten Datenlage des Antrags. Das Studiendesign war im Rahmen einer Abschlusskonferenz für die Phase-II-Studie („End of Phase II Meeting“) ebenfalls mit der FDA besprochen worden sowie in einer sogenannten „Scientifc Advice Procedure“ mit der Europäischen Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency).
„Die gegenwärtige Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs ist schlecht, und es gibt nur wenige Behandlungsoptionen“, sagte der Studienleiter Prof. Eric Van Cutsem von der Abteilung für gastroenterologische Onkologie des Unversitätsklinikums in Leuven, Belgien. „Tumorhypoxie gilt als einer der Faktoren, warum Pankreaskarzinome so schwierig zu behandeln sind. Die Untersuchung von Substanzen, die in sauerstoffarmen Bereichen im Tumor aktiviert werden sollen, bietet uns in der Zukunft potenziell weitere Behandlungsmöglichkeiten für diese Patientengruppe.”

TH-302 ist ein in der Entwicklung befindlicher Wirkstoff, der bei stark ausgeprägter Hypoxie (niedrige Sauerstoffkonzentration) des Tumors, einem Kennzeichen vieler Krebserkrankungen, aktiviert wird. Gewebebereiche mit niedriger Sauerstoffkonzentration entstehen bei vielen soliden Tumoren aufgrund unzureichender Blutzufuhr, die durch abnorm veränderte Blutgefäße verursacht wird.

„Der Start der Phase-III-Studie MAESTRO ist ein wichtiger Meilenstein, der den Fortschritt innerhalb des Entwicklungsprogramms zu TH-302 markiert”, kommentierte Dr. Annalisa Jenkins, Executive Vice President und Leiterin von Global Drug Development & Medical der Sparte Merck Serono. „Gemeinsam mit Threshold Pharmaceuticals konzentrieren wir uns auf schwierig zu behandelnde Krebsarten. Mit MAESTRO in der Indikation Pankreaskarzinom starten wir nun die zweite Phase-III-Studie innerhalb dieses Programms, neben einer Phase-III-Studie in der Indikation Weichteilsarkom."

Die Aufnahme der Phase-III-Studie zu TH-302 basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, kontrollierten Studie der Phase IIb zu TH-302 bei Patienten mit Pankreaskarzinom. Auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2012, wurden aktualisierte Ergebnisse vorgestellt. Sie belegen eine signifikante Verbesserung (p = 0,008) des PFS, verbunden mit einer Reduzierung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 41% in der Patientengruppe, die mit einer Dosierung von 340 mg/m2 TH-302 behandelt wurde. Für diese Gruppe macht es eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit um 2,4 Monate aus. Auch die 12-Monats-Gesamtüberlebensraten waren in der Behandlungsgruppe unter TH-302 (340mg/m2) verbessert (38% gegenüber 26% (p = 0,13)). Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Müdigkeit, Übelkeit und periphere Ödeme. Sie waren in allen Gruppen vergleichbar. Haut- und Schleimhauttoxizitäten – zumeist vom Schweregrad 1 oder 2 – sowie Myelosuppression waren die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit TH-302 und führten nicht zu einer Zunahme der Behandlungsabbrüche. In allen Behandlungsarmen waren Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, sowie schwerwiegende Nebenwirkungen gleichermaßen vertreten. Schwere Myelosuppression (Grad 3/4) trat häufiger auf als unter Monotherapie mit Gemcitabin. Alle anderen schweren Nebenwirkungen traten in der Regel mit einer Häufigkeit von unter 10% auf.1

Die Zahl der jährlich diagnostizierten Pankreaskarzinome wird auf etwa 277.000 weltweit geschätzt. Sie haben damit einen Anteil von 2,2% an allen Krebserkrankungen.2 Bauchspeicheldrüsenkrebs steht in Europa an achter Stelle der häufigsten Krebserkrankungen und in den USA an elfter.2 Fast 67% aller diagnostizierten Erkrankungen entfallen auf die Altersklasse 65 Jahre und älter; in der Altersklasse unter 40 Jahren kommt diese Erkrankung selten vor.3 Unabhängig vom Erkrankungsstadium weist Bauchspeicheldrüsenkrebs eine niedrige Überlebensrate auf. Fast 95% der Patienten stirbt als Folge ihrer Erkrankung innerhalb von fünf Jahren.3 Die Zahl der Todesfälle, die weltweit auf Pankreaskarzinome entfallen, wird auf jährlich rund 266.000 weltweit geschätzt.2

Literatur

1. Borad M, et al. Annals Oncol 2012;23(Supplement 9):ix27
2. Ferlay J, et al. Int J Cancer 2010;127(12):2893-917.
3. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html (Abruf: November 2012).


TH-302
TH-302 ist ein in der Entwicklung befindlicher Wirkstoff, der bei stark ausgeprägter Hypoxie (niedrige Sauerstoffkonzentration) des Tumors, einem Kennzeichen vieler Krebserkrankungen, aktiviert wird. Gewebebereiche mit niedriger Sauerstoffkonzentration entstehen bei vielen soliden Tumoren aufgrund unzureichender Blutzufuhr, die durch abnorm veränderte Blutgefäße verursacht wird. Auch im Knochenmark von Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen konnte in einigen Fällen eine extreme Sauerstoffunterversorgung nachgewiesen werden.

TH-302 wird derzeit in zwei Studien der Phase III geprüft: zum einen in Kombination mit Doxorubicin gegenüber Monotherapie mit Doxorubicin bei Patienten mit Weichteilsarkom und zum anderen in Kombination mit Gemcitabin gegenüber Therapie mit Gemcitabin und Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom. Beide Studien werden in Abstimmung mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Rahmen eines SPA-Verfahrens („Special Protocol Assessment“) durchgeführt. FDA und Europäische Kommission haben „Orphan Drug“-Status für TH-302 zur Behandlung von Weichteilsarkoma erteilt. Des Weiteren laufen klinische Studien zu TH-302 bei hämatologischen Krebserkrankungen sowie anderen soliden Tumoren im Rahmen von Kombinationstherapien.

Merck hat im Februar 2012 mit Threshold Pharmaceuticals Inc. eine globale Lizenz- und Entwicklungsvereinbarung zu TH-302 abgeschlossen, die eine Option für Threshold auf gemeinsame Vermarktung in den USA vorsieht.