Darmstadt, 16. Mai 2013 – Merck hat heute die detaillierten Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie START* mit dem in der Entwicklung befindlichen Wirkstoff L-BLP25 (zuvor als Stimuvax bezeichnet) bekannt gegeben. Die Studie untersuchte die gegen das MUC1 gerichtete, antigenspezifische Krebsimmuntherapie bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) vom Stadium III. Die Daten werden im Rahmen der kommenden Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt. Der primäre Endpunkt, die Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS), wurde verfehlt. In einer vordefinierten Subgruppe von Patienten, die initial eine kombinierte Radiochemotherapie (RCT) erhalten hatten – eine parallel verabreichte Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung – zeigte eine Post-hoc-Analyse für mit L-BLP25 behandelte Patienten eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 30,8 Monaten gegenüber 20,6 Monaten in der Placebogruppe (HR 0,78, 95% KI 0,64–0,95, p = 0,016, n = 806). Die Ergebnisse der START-Studie werden am Dienstag, den 4. Juni im Rahmen der „Oral Abstract Session: Lungenkrebs – nicht-kleinzellige lokal-regionale / kleinzellige / und andere Thoraxtumoren“ vorgestellt, die von 9.45 Uhr bis 12.45 Uhr stattfindet.

Die START-Studie untersucht die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von L-BLP25 bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC vom Stadium III, die nach initialer RCT, der gegenwärtigen Standardbehandlung, keine Progression gezeigt hatten. Vor der Behandlung mit L-BLP25 oder Placebo im Rahmen der START-Studie hatte zwei Drittel der Patienten eine kombinierte RCT und ein Drittel eine sequentielle RCT (mit Bestrahlungsbeginn nach Abschluss der Chemotherapie) erhalten. Die Studie verfehlte in der primären Analysenpopulation (n = 1.239) ihr Hauptziel des Nachweises einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch L-BLP25 im Vergleich zu Placebo. Das mediane OS lag bei Patienten der L-BLP25-Behandlungsgruppe bei 25,6 Monaten im Vergleich zu 22,3 Monaten in der Placebo-Gruppe (bereinigte HR 0,88, 95% KI 0,75–1,03, p = 0,123). Reaktionen an der Nadeleinstichstelle, eine vordefinierte Nebenwirkung, traten bei 17.3% der Patienten in der L-BLP25-Gruppe und bei 11.9% der Patienten der Placebo-Gruppe auf. Grippe-ähnliche Symptome, eine weitere, vordefinierte Nebenwirkung, wurden zwei Tage nach Behandlung mit der Medikation bei 10,9% der Patienten der L-BLP-25- und bei 9.9% der Patienten der Placebo-Gruppe beobachtet. Potentiell immunologische Erkrankungen oder Ereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) zählten bei den Studienteilnehmern der L-BLP25-Gruppe Husten, Atemnot, Müdigkeit, Rückenschmerzen, Übelkeit, Brustschmerzen, Entzündungen im Nasen-Rachenraum, Kopfschmerzen, Appetitverlust und Gelenkschmerzen. In der Placebogruppe waren dies Husten, Atemnot, Müdigkeit, Rückenschmerzen und Kopfschmerzen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 zählten in beiden Behandlungsgruppen Atemnot (4,8% bei L-BLP25, 4,4% bei Placebo).
In einer Post-hoc-Analyse einer vordefinierten Patientenuntergruppe mit initialer, kombinierter RCT (n = 806) wurde für Patienten unter L-BLP25 ein medianes OS von 30,8 Monaten ermittelt. Die Patienten der Vergleichsgruppe unter Placebo hatten ein medianes OS von 20,6 Monaten (HR 0,78; 95% KI 0,64–0,95; p = 0,016). Bei den Patienten, die eine sequentielle RCT gefolgt von L-BLP25 oder Placebo erhalten hatten, lag das mediane OS bei 19,4 Monaten (L-BLP25) im Vergleich zu 24,6 Monaten (Placebo) (n = 433; HR 1,12; 95% CI 0,87–1,44; p = 0.38). Zu den vordefinierten Untergruppenanalysen zählten u. a. Krankheitsstadium (IIIA oder IIIB), Ansprechen auf initiale RCT (stabile Erkrankung gegenüber objektivem Ansprechen), Art der initialen RCT (kombiniert versus sequentiell) und geografische Region.

„Während die Daten der primären Analysenpopulation sicherlich nicht unsere Hoffnungen erfüllten, ermutigen mich die Ergebnisse, die in einer Patientensubgruppe unter kombinierter Radiochemotherapie gefolgt von L-BLP25 erzielt wurden. Dies umso mehr, weil die kombinierte RCT den Behandlungsstandard darstellt, der für Patienten mit inoperablem NSCLC vom Stadium III sowohl in den Richtlinien des NCCN als auch der ESMO empfohlen wird”, kommentierte Dr. Charles Butts vom Cross Cancer Institute der University of Alberta, Edmonton (Kanada), klinischer Prüfarzt und Mitglied des „Steering Commitees“ der START-Studie. „Dies ist das erste Mal, dass eine antigenspezifische Krebsimmuntherapie bei einer umfangreichen Subgruppe von NSCLC-Patienten, die nach Radiochemotherapie normalerweise nur beobachtet werden, diese Wirkung erzielt hat.”

Dr. Annalisa Jenkins, Leiterin Global Drug Development and Medical der Sparte Merck Serono, sagte hierzu: „Wir glauben, dass die Ergebnisse der START-Studie der Medizinwelt wissenschaftliche Einblicke zum potentiellen klinischen Einsatz von Immuntherapieansätzen in der Onkologie liefern. Da unser Verständnis über die Biologie der Immunreaktionen von Krebspatienten wächst, können unsere neuen Erkenntnisse eingesetzt werden, um in diesem Bereich weitere Fortschritte zu erzielen.”

L-BLP25 ist eine in der Forschung befindliche, gegen das MUC1 gerichtete antigenspezifische Krebsimmuntherapie, die das körpereigene Immunsystem befähigen soll, Zellen, die das Glycoprotein MUC1 auf ihrer Oberfläche exprimieren, zu erkennen und anzugreifen.1,2 MUC1 wird bei vielen Krebsarten wie dem NSCLC exprimiert und spielt beim Tumorwachstum und -überleben vielfältige Rollen.1,3
Lungenkrebs ist weltweit bei Männern die häufigste und bei Frauen die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Auf diese Krebserkrankung entfallen mehr als doppelt so viele Todesfälle als auf Brust- und Prostatakrebs zusammen.4 Das NSCLC ist mit einem Anteil von 80% - 85% die häufigste Lungenkrebsart. Auf die lokal fortgeschrittene Erkrankung bzw. das Stadium III entfallen ca. 30% aller NSCLC-Fälle.5,6 Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich die meisten Patienten bereits im fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankungsstadium mit sehr schlechter Prognose.7 Es besteht nach wie vor besonders dringender Bedarf für neue Therapieansätze bei Patienten mit fortgeschrittenem inoperablem NSCLC.

* START: Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC

NCCN-Richtlinien: National Compendium Cancer Network Guidelines Version 2.2013 Non-Small Cell Lung Cancer

ESMO-Richtlinien: Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

Literatur
1. Agrawal B, et al. Int Immunol 1998;10(12):1907-16.
2. Palmer M, et al. Clin Lung Cancer 2001;3(1):49-57.
3. Sangha R and Butts C. Clin Cancer Res 2007;13:(15 pt 2)4652s-4654s.
4. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v2.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Im Internet unter: http://globocan.iarc.fr, letzter Zugriff am 11. März 2013.
5. D’Addario G, et al. Ann Oncol 2008;19 (Anhang 2):ii39-40.
6. Crino L, et al. Ann Oncol 2010;21(Anhang 5):v103-v115.
7. Bunn PA, et al. Oncologist 2008;13(Anhang 1):1-4.


L-BLP25
L-BLP25 ist eine in der Forschung befindliche, gegen das MUC1 gerichtete antigenspezifische Krebsimmuntherapie, die das körpereigene Immunsystem befähigen soll, Zellen, die das Glycoprotein MUC1 auf ihrer Oberfläche exprimieren, zu erkennen und anzugreifen. MUC1 wird bei vielen Krebsarten wie dem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) exprimiert und spielt beim Tumorwachstum und -überleben vielfältige Rollen. L-BLP25 wird derzeit in den Phase-III-Studien START und INSPIRE zur Behandlung von inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC vom Stadium III untersucht.
Merck hat 2007 die weltweiten Exklusiv-Lizenzrechte für die Entwicklung und Vermarktung von L-BLP25 von Oncothyreon Inc., Seattle, Washington (USA), erworben. Diese Vereinbarung ersetzte die ursprünglich 2001 abgeschlossenen Zusammenarbeits- und Lieferabkommen. In Japan entwickelt und vermarktet Merck L-BLP25 gemeinsam mit Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka.
Bei der START-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische klinische Studie der Phase III zur Auswertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von L-BLP25 bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIA oder IIIB), die ein Ansprechen oder eine stabile Erkrankung nach mindestens zwei Zyklen platinhaltiger (simultaner oder sequentieller) Radiochemotherapie zeigten. An der Studie nehmen 1.239 Patienten in 33 Ländern teil. Primärer Endpunkt von START ist das Gesamtüberleben.
Bei INSPIRE (BLP25 liposome vaccine trial In Asian NSCLC Patients: Stimulating Immune Response handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische klinische Studie der Phase III zur Auswertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von L-BLP25 bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC im Stadium IIIA oder IIIB, die ein Ansprechen oder eine stabile Erkrankung nach mindestens zwei Zyklen platinhaltiger Radiochemotherapie zeigten. Der Studienaufbau von INSPIRE ist nahezu identisch zur START-Studie. INSPIRE schließt etwa 420 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC im Stadium III aus China, Hongkong, Korea, Singapur und Taiwan ein.
L-BLP25 befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung und ist noch nicht in den USA, Europa, Kanada, oder in anderen Ländern für die Therapie zugelassen. Weder die Sicherheit noch die Wirksamkeit von L-BLP25 ist bisher nachgewiesen. Derartige Sicherheits- und Wirksamkeitsansprüche dürfen erst nach behördlicher Prüfung der Daten und Zulassung der beantragten Aussagen geltend gemacht werden.